Premier film, premiers lauriers pour Déborah François. À tout juste 17 ans, la jeune Belge explose aux côtés de Jérémie Renier dans L'Enfant de Jean-Pierre et Luc Dardenne, qui raconte l'histoire de Bruno et de Sonia, un jeune couple sans le sou et vivant de petits larcins, qui va devoir apprendre le dur métier de parents lorsque naît Jimmy, leur enfant.
Acclamé par la critique, L'Enfant reçoit en 2005 la Palme d'or au Festival de Cannes. À la cérémonie des César 2006, Déborah François reçoit le César du Meilleur Espoir Féminin. Elle sera nommée à nouveau dans cette catégorie l'année suivante pour son rôle dans La Tourneuse de pages de Denis Dercourt.
Le premier jour du reste de ta vie de Rémi Bezançon (2008)
En 2008, Rémi Bezançon (Ma vie en l'air, Un heureux événement) réalise Le premier jour du reste de ta vie, qui retrace l'histoire d'une famille de cinq personnes, à travers cinq jours plus importants que les autres, cinq jours qui changeront leur vie pour toujours. Pour incarner les membres de la famille Duval côtés de Zabou Breitman, de Jacques Gamblin, de Pio Marmaï et de Marc-André Grondin, Rémi Bezançon choisit Déborah François. Cette dernière campe Fleur, une ado rebelle, un peu paumée et fan de Nirvana, en conflit permanent avec ses parents, et qui lui vaut une seconde statuette de « Meilleur Espoir Féminin » aux César 2009.
Mes chères études d'Emmanuelle Bercot (2009)
Avec Mes chères études, Déborah François délaisse un temps le cinéma pour se frotter à l'univers des téléfilms. Diffusée sur Canal +, Mes chères études s'intéresse à Laura, une étudiante de 19 ans qui, pour financer ses études, vend ses charmes sur Internet. Le rôle intense de cette jeune femme prise dans l'engrenage de la prostitution estudiantine révèle toute l'étendue du talent d'actrice de Déborah François.
En 2010, Déborah François s'essaye à la comédie en incarnant le premier rôle dans Les tribulations d'une caissière. Adapté du best-seller d'Anna Sam, le film suit l'histoire de Solweig, une jeune caissière de supermarché qui tient secrètement un blog où elle s'épanche avec humour sur son quotidien difficile. Un soir, sous la neige, son destin croise celui de Charles. Le jeune homme tombe aussitôt amoureux d'elle, sans se douter qu'ils ne sont pas du même monde.
Mais si un simple blog peut changer le sort de milliers de caissières, n'est-il pas permis de croire aux contes de fées ?
Populaire de Régis Roinsard (2012)
En 2012, Déborah François rejoint Romain Duris sur le tournage de Populaire, le premier film de Régis Roinsard. Le film situe son action en 1959 en Basse-Normandie, où vit la jeune Rose Pamphyle. Promise au garagiste de son village et destinée à un avenir terne de femme au foyer, Rose s'enfuit de chez elle pour devenir secrétaire. À Lisieux, elle postule à ce poste chez l'assureur Louis Échard (Romain Duris) qui est, dans un premier temps, dubitatif quant aux qualités professionnelles de Rose. Il découvre cependant rapidement son don exceptionnel de vitesse de frappe à la machine à écrire, et décide de l'inscrite au concours régional de vitesse dactylographique.
Depuis le 5 février, Déborah François est à l'affiche d'Un beau dimanche de Nicole Garcia aux côtés de Louise Bourgoin et Pierre Rochefort.