En couple depuis "cinq ou six ans", Mr. et Mrs Smith, campés par les acteurs Brad Pitt et Angelina Jolie, sont un couple comme les autres. En tout cas en apparence, puisqu'ils sont en réalité des agents de deux organisations secrètes. Un jour, ils se retrouvent en compétition sur le même contrat.
Pour constituer le duo de choc de son film, la production a d'abord tenté d'avoir Will Smith et Nicole Kidman. Le premier étant overbooké, il a décliné laissant la place à Brad Pitt qui lui a immédiatement accepté de jouer aux côtés de Nicole Kidman. Lorsque celle-ci se retire du projet, il décide de faire de même. Mais il apprend qu'Angelina Jolie a accepté, ce qui a fini de le convaincre de faire le film.
Le film reste avant tout marqué par la rencontre entre Angelina Jolie et Brad Pitt. A l'époque du tournage, des techniciens balancent à la presse que les deux acteurs sont devenus très intimes. Eclate alors le scandale qui coutera à Brad Pitt son mariage avec Jennifer Aniston. Après le divorce le couple finit par officialiser. En janvier 2006, Angelina Jolie annonce être enceinte de Brad Pitt et évoque leur relation en public pour la première fois. Ils se marient dans le Var en août 2014.
Angelina Jolie et Brad Pitt ont subi un entraînement intensif pour devenir des espions. Ils ont notamment été formés aux tactiques anti-terroristes et ont reçu l'enseignement de cascadeurs professionnels
Pour accentuer le côté banal des personnages en total opposition avec leur véritable identité, la production a choisi de nommer les héros avec les noms et prénoms les plus courants du monde anglo-saxon : John et Jane Smith.