En plein tournage d'Alien 4, le réalisateur nostalgique de Montmartre, où il habite, imagine un film dans le quartier et ses rues historiques mais version rétro à l'image d'un tableau en mouvement. Il s'est également inspiré du travail de l'artiste brésilien Juarez Machado dont les couleurs prédominantes sont le vert, le jaune et le rouge.
Le tournage du "Fabuleux destin d'Amélie Poulain" s'est déroulé rue Lepic, rue des Trois Frères et à la Gare de l'Est. Un calvaire pour Jean-Pierre Jeunet qui ne tourne jamais en extérieur. Etant donné le caractère historique du film il a fallu enlever toutes les voitures et les affiches publicitaires de l'époque.
Au départ le réalisateur voulait l'anglaise Emily Watson pour jouer le rôle principal d'une britannique venant vivre à Montmartre, mais l'actrice tombe enceinte et décide de ne pas accepter de tournage. Jean-Pierre Jeunet choisit donc de changer de fusil d'épaule et prend une française : la jeune Audrey Tautou, meilleur espoir féminin pour son rôle dans Vénus Beauté.
La désormais célèbre musique du compositeur Yann Tiersen résonne encore dans nos oreilles. A l'époque Jean-Pierre Jeunet découvre son talent en se faisant ramener par une de ses stagiaires en voiture qui écoutait le virtuose. Il a immédiatement voulu que ce soit lui qui compose la musique du film. On retrouve également la musique de Yann Tiersen dans la bande originale de " La Vie rêvée des anges " d'Erick Zonca, " Alice et Martin " d'André Téchiné et " Qui plume la lune ? " de Christine Carrière.
En 2002, le film a failli remporter un Oscar, il était nommé dans cinq catégories (meilleur scénario, meilleurs décors, meilleure photographie, meilleur son, meilleur film étranger). Malheureusement l'équipe est repartie sans statuette. Peu de temps avant, il n'avait pas été sélectionné au Festival de Cannes pour pouvoir sortir en salles à cette période de l'année.