Dans le deuxième volet des aventures de Gru, on le retrouve désormais loin de la super-criminalité. Mais alors qu'il a décidé de se consacrer à sa vie de famille, une organisation secrète vient le trouver pour résoudre une série de méfaits perpétrés par un super méchant. En tant que plus méchant des méchants, Gru aidé de Lucy et les Minions devra retrouver celui qui a décidé de prendre sa place.
Pour Moi, moche et méchant 2, les studios français Mac Guff responsables de l'animation ont travaillé avec des techniques normalement utilisées pour les effets spéciaux. "Les images sont de cette qualité parce que nous utilisons désormais la radiance, une technique de calcul d'éclairage généralement utilisée pour les effets spéciaux, mais pas pour l'animation", précisait Pierre Coffin.
A la production, la société américaine Illumination Entertainment (filiale d'Universal) a confié l'animation aux studios français Mac Guff, avec une autre société espagnole. Raison pour laquelle, le film est un véritable mélange d'humour des trois cultures.
L'équipe technique définit le style des films désormais célèbres dans le monde entier comme du "gothique banlieusard". Il utilise en effet une esthétique gothique avec une lumière et des couleurs fortes inspirée des illustrateurs américains Edward Gorey, et Charles Addams, le créateur de la Famille Adams
Comme le premier volet, le chanteur américain Pharell Williams a réalisé la bande originale de Moi, moche et méchant 2 pour laquelle il a créé cette fois trois chansons.
Les Minions, qui ont désormais leur propre spin-off, ont un langage bien à eux qu'il faut attribuer au réalisateur. Outre les quelques mots qu'on peut reconnaître en italien, français, anglais et espagnol, il s'est amusé à mélanger les noms de familles des membres de son équipe à des onomatopées inventées. Il a également ajouté des noms de plats indiens : "J'ai trouvé que tikka massala sonnait bien, puis toute la carte d'un restaurant indien y est passée !"