Grâce à ce film, Hugh Jackman a battu un record détenu par Christopher Reeve (Superman). Il est en effet devenu l'acteur ayant prêté le plus ses traits à un super-héros issu d'un comic-book. Depuis X-Men Origines : Wolverine, l'Australien a interprété trois nouvelles fois le mutant. Si l'on ajoute à cela les deux prochains films de la saga X-Men, Hugh Jackman aura joué Wolverine pas moins de 9 fois ! Et pourquoi pas une dixième ? En effet, l'acteur souhaite maintenant voir son personnage rejoindre les Avengers.
Avant de vivre le flop de sa carrière avec Green Lantern en 2011, Ryan Reynolds avait interprété un autre super-héros dans X-Men Origins : Wolverine : le mercenaire au pouvoir de régénérescence Deadpool. Le mari de Blake Lively reprendra son rôle en février 2016 dans le très attendu X-Men Origins : Deadpool.
Au départ, Liev Schreiber avait été casté pour interpréter le colonel William Stryker, avant que la production ne décide de lui donner le rôle de Victor Creed ou Dents de sabre. Pour se glisser dans le costume du mutant et faire le poids face à Hugh Jackman, le comédien a pris 18 kilos de muscles.
Révélé par la série Friday Night Lights, le beau Taylor Kitsch a véritablement fait ses premiers pas à Hollywood en interprétant Gambit dans X-Men Origins : Wolverine. Si le personnage fera son grand retour dans X- Men : Apocalypse, il sera néanmoins interprété par un autre acteur : Channing Tatum. Quant à Taylor Kitsch, il fera bientôt son grand retour à la télévision dans la saison 2 de True Detective.