Le vieillissement de Brad Pitt nécessitant cinq heures par jour de maquillages spéciaux de Greg Cannom et les effets visuels d’Eric Barba, David Fincher a pensé prendre un deuxième acteur pour jouer le rôle de Benjamin Button vieux, en la personne de Robert Redford. Mais le résultat n’aurait pas été le même assurément.
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« L'Etrange histoire de Benjamin Button » est adapté d'une nouvelle de Francis Scott Fitzgerald, elle-même inspirée de cette pensée de Mark Twain : « La vie serait bien plus heureuse si nous naissions à 80 ans et nous approchions graduellement de nos 18 ans ».
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Pour réaliser la transformation physique de Brad Pitt, le réalisateur a utilisé un système caméra appelé « Contour », développé par Apple en 2006. Il s'agit d'appliquer une poudre phosphorescente invisible à la lumière sur le visage de l'acteur, puis à l'aide d'un système d'éclairage et de plusieurs caméras synchronisées, les ordinateurs captent en 3D le visage de l'acteur.
Pour jouer le rôle de la fille de Benjamin et Daisy (Cate Blanchett) il fallait à l’équipe un bébé, et c’est la petite Shiloh Jolie-Pitt, âgée de 10 mois au moment du tournage, qui fait une apparition pour la première fois dans un film avec son papa.